2017년을 맞이하며 꼭 해야 할 목표로 세운것이 World of the cell을 다시 복습하자입니다. 작년에도 같은 목표를 세웠으나 나태함 때문에 못했었는데 올해는 꼭 이 계획을 완수하려고합니다. 틈틈이 공부한 내용을 올리려고 하는데 정리도 하고 또 포스팅을 하면서 다시 한번 생각해보는 과정이 내용이해에 많은 도움이 되는것 같습니다. 그 첫걸음으로 14장 마지막 부분에 있는 세포자살에 대해서 포스팅 해보고자 합니다.
◎세포 자살(apoptosis) - 세포의 신호 전달 체계는 세포 자살이라는 세포의 죽음 과정을 조절합니다. 세포자살과정은 반응에 따라 즉각적으로 일어나는 과정이 아닙니다. 이 과정은 이미 세포내에 그 과정이 내재화(프로그램화)되어 있는 세포 사멸로 주변 세포에 영향을 끼치지 않으면서 세포가 분해되고 대식세포에 의해 제거 됩니다. 그렇기 때문에 세포자살과정이 일어나면 정해진 과정에 따라 일어나게 됩니다.
●다음은 세포 자살의 예들입니다.
① 배아 시기 발생 단계에서 손가락과 발가락 생성 과정 중 오리발 성분을 제거하는 과정.
② 뇌의 발생 과정에서 신경 세포들의 연결들을 완성하기 위해 불필요한 신경세포들을 없애는 과정
③ 병균에 감염된 세포나 수명이 다한 백혈구를 제거하는 과정
★세포 자살 과정이 정상적으로 작동하지 않으면 비극적인 결과가 생길 수 있습니다.
- 예를 들어 세포자살에 관여하는 Apaf-1이라는 신호 연계 단백질들을 생성하는 유전자에 돌연변이가 생기면 멜라닌 악성 종양인 흑색종이 발병합니다.
●다음은 세포 자살 과정에 살펴 볼 수 있는 세포 모양의 변형에 대해 알아 보겠습니다.
① 세포가 손상을 당하거나 스트레스를 받거나 신호 전달 물질에 의해서 세포 자살 과정이 진행됩니다.
② 세포의 염색체는 응축되고 세포질이 위축되면서 세포질의 부피가 작아집니다. 그리고 방울처럼 생긴 세포질이 확장되는 구조(수포.bleb)를 만들기 시작하고 핵과 세포내 소기관이 분절화되기 시작합니다.
(위 그림의 a를 보면 세포자살이 일어나는 세포의 핵안의 DNA가 잘려서 마치 사다리처럼 보이는 것을 볼 수 있습니다.)
④세포는 세포 구성물과 분열된 핵등을 포함한 작은 조각으로 분해 되는데 이를 세포 사멸 분체(apoptotic body)라고 한다.
⑤세포 사멸 과정이 진행되는 동안에 세포막 바깥쪽으로 포스파티딜 세린이 축적 되는데 이는 대식세포들이 포식하도록 만드는 신호 역할을 하고 대식 세포들이 세포 잔해들을 치우게 된다.
다음은 세포 자살 과정에서 주요 역할을 하는 카스파제라는 단백질에 대해 알아보겠습니다.
●카스파제(caspase)
-카스파제는 단백질을 절단하는 위험한 효소이기 때문에 불활성화된 프로카스파제(procaspae)형태로 생성됩니다. 이 효소는 활성 부위에 시스테인을 갖고 있습니다. 그리고 두 개의 아르기닌과 하나의 글루타민을 가지는데 이는 결합한 단백질의 아스파르트산을 인식합니다.
●세포 자살(apoptosis)과 세포 괴사(necrosis)는 매우 다른 작용입니다.
●이번에는 세포 자살 기작에 대해서 알아보겠습니다. 세포 자살 기작은 두 종류가 있습니다.
먼저 그림의 오른쪽 부분에 대해서 알아 보겠습니다.
1. 세포에 감염이 되면 세포독성 T림프구(cytotoxic T lymphocyte)들이 활성을 가지면서 apoptosis 작용을 시작하게 됩니다. 림프구들은 표면에 CD59와 결합하는 단백질을 가지는데 림프구들이 cell death signal이라는 세포 죽음신호를 받게 되면 감염된 세포 안에 있는 CD95라는 물질과 결합해서 CD95를 응집하게 합니다. 여기서 세포 죽음 신호는 종양 괴사 인자(tumor necrosis factor. TNF)와 CD59/Fas가 대표적인 신호물질입니다.
2. CD95가 응집되면 신호 연계 단백질이 결합하는데 이로 인해서 프로카스파제-8(개시 전구카스파제)이 T림프구와 세포의 접점 부위로 이동합니다. 프로카스파제-8이 활성화되면 이제부터 카스파제 연속반응(caspase cascade)이 시작됩니다. 프로카스파제-8(개시 카스파제)의 주요 역할은 카스파제-3으로 알려진 자살집행 카스파제(executioner caspase)를 활성화 시키는 것입니다.
3. 활성화된 카스파제-3은 세포자살의 여러 단계의 활성화에 중요한 역할을 하게 됩니다.
이제 그림의 왼쪽 부분을 알아보겠습니다. 왼쪽 과정이 세포자살 과정에서 제일 잘 알려진 경우입니다. 여기서 중요한 점은 미토콘드리아의 역할입니다. 기작을 설명하기 전 몇가지 단백질에 대해서 알아 보겠습니다.
★세포자살 방지 단백질들과 세포 자살 촉진 단백질들
건강한 세포에는 세포 자살 방지 단백질들이 미토콘드리아의 바깥막에 있습니다. 이들은 Bcl-2라고 알려진 단백질과 구조적으로 연결되어 있는데 Bcl-2는 가장 잘 연구된 세포자살 방지 단백질입니다. 이 단백질들이 방해하는 단백질들을 세포자살을 촉진 시키는 세포 자살 촉진 단백질(pro-apoptotic proteins)이라고 총칭합니다. 많은 종류의 세포에서는 이 들 두 종류의 단백질들이 지속적으로 전쟁을 치르면서 균형을 유지하는데 균형이 깨지게 되면 세포자살이 일어나게 됩니다.
★P53단백질
세포의 DNA는 강력한 UV나 X-ray, 발암 물질 등과 같은 자극에 의해서 손상을 받을 수 있습니다. 이런 손상은 암세포로 발전할 가능성을 높게 하는데 이를 방지하기 위해서 세포에서는 복잡하고 정교한 DNA수리 작업을 항상 수행하게 됩니다. 그 중 하나가 P53단백질입니다.
1. 정상인 상태일 때 : P53단백질은 기존에도 합성이 되지만 정상 상태일때는 Mdm2 단백질에 의해서 유비퀴틴화 되어 proteosome(프로테오좀)에 의해서 분해 됩니다.
2. DNA손상이 일어날 때 : DNA손상이 일어나면 ATM단백질이 이를 인식하고 P53단백질을 인산화 시킵니다. P53이 인산화 되면 Mdm2단백질에 의해 인식되지 않기 때문에 분해되지 않고 전사인자로서 다양한 유전자의 프로모터에 신호를 전달하여 단백질을 합성하게 됩니다. 이들 단백질 종류는 P21, puma, Bax(죽음촉진단백질) 등이 있습니다.
① P21은 cyclinE-CDK2복합체를 억제하여 세포가 S기로 진행하는 것을 방해하여 세포분열을 지연시키고 이 시간동안 손상된 DNA를 수리할 수 있게 됩니다.
② 손상의 정도가 심하게 되면 puma와 Bax에 의해서 세포자살이 촉진됩니다. puma단백질은 Bcl-2단백질을 억제하고 Bax단백질은 미토콘드리아의 채널이 열리는 것을 돕습니다 . (Bcl-2 단백질은 미토콘드리의 외막의 통로가 열리는 것을 억제하는 단백질입니다.)
이때 시토크롬c 는 미토콘드리아 밖으로 유출되고 이것은 다른 세포질 단백질들과 결합하여 세포 자살을 일으키는 단계들을 활성화 시킵니다.
이제 세포 자살의 두 번째 기작에 대해서 알아 보겠습니다. 이 과정에서는 생존인자가 관여합니다.
1. 생존인자가 결핍되거나 DNA손상이 발생하면 P53에 의해서 죽음촉진 단백질(Bax)이 축적 됩니다. Bax단백질들이 미토콘드리아 외벽을 막고 있는 Bcl-2와 균형을 이루게 되면 Bcl-2를 방해하게 되고 그 결과 미토콘드리아는 세포질로 시토크롬c를 방출합니다.
2. 시토크롬c는 미토콘드리아로부터 그리고 IP₃수용체와 결합한 소포체로부터 Ca가 방출되도록 자극합니다. 그리고 미토콘드리아와 연결되어 있으면서 프로카스파제-9으로 알려진 개시 프로카스파제를 활성화 시킵니다.
3. 이 과정은 Apaf-1이라는 세포질에 존재하는 신호 연계 단백질을 모음으로서 가능한데 Apaf-1은 프로카스파제-9를 세포자살체(apoptosome)라고 부르는 복합체로 만들고 세포 자살체는 활성화된 카스파제-9의 생산을 증가십니다.
4. 다른 개시 카스파제와 마찬가지로 카스파제-9도 자살 집행 카스파제인 카스파제-3을 활성화 시키고 세포 자살이 일어나게 됩니다.
'World of the cell' 카테고리의 다른 글
| 14장. 칼슘의 역할 (0) | 2017.03.21 |
|---|---|
| 14. cAMP의 작용 과정 (0) | 2017.03.20 |
| 14장 G단백질과 cAMP (0) | 2017.03.18 |
| 14장. G단백질 연결 수용체. GPCR (0) | 2017.03.18 |
| 14장- 신호전달 물질과 수용체 (0) | 2017.03.18 |
