14장 G단백질과 cAMP

이번 포스팅에서는 G단백질과 2차 신호 전달 물질인 cAMP에 대해서 적어 보겠습니다.

 

 

               CHAPTER 14. 3

                           (G단백질과 cAMP)

 

 

◎G단백질의 구조와 활성과 비활성화

 

G단백질은 스위치와 같은 작용을 합니다. G단백질은 크게 두종류로 나눌 수 있습니다.

14장에서는 그중 대형 이형삼합체 G단백질을 주로 다룹니다.

 

1. 대형 이형삼합체(large heterotrimeric)

G알파, G베타, G감마의 3가지 소단위로 구성되는 G단백질입니다.

 

2. 소형 단일체(small monomeric)

라스(Ras)rk 있으며 다른 소형 소단위 G단백질은 세포 골격을 조절합니다.

 

●G단백질의 구조 – 여기서는 대형 이형삼합체를 다루겠습니다.

 

G단백질은 3종류의 소단위를 가지는데 각각 α, β, γ 소단위체라고 합니다. 이중 α소단위체의 크기가 가장 크며 구아닌 뉴클레오티드(GTP or GDP)와 결합합니다. α소단위체에 GTP가 결합하면 Gβγ복합체로부터 분리가 됩니다. Gβγ복합체는 영구적으로 결합을 합니다.

 

Gs(stimulatory)와 같은 G단백질들은 신호전달의 촉진자와 같은 역할을 하며 Gi(inhinitory)는 억제자로 작용합니다. G단백질의 활성은 Gα가 GTP와 결합해 있을때만 유지됩니다.

 

●G단백질의 활성화와 비활성화 기작

 

 

1. 리간드가 수용체와 결합하지 않을때는 G단백질의 알파 소단위체가 GDP와 결합해 있고 베타, 람다 소단위체 복합체(Gβγ)와 결합하여 Gαβγ복합체를 형성하고 있습니다. 이때 Gαβγ복합체는 수용체와 떨어진채 있습니다. 그림에서 확인하실 수 있습니다.

그림에서는 왼쪽 가장 윗 그림이 되겠습니다.

 

2. 리간드가 G단백질 연결 수용체와 결합하면 수용체의 구조적 변화가 G단백질이 수용체와 연결되도록 합니다. 그렇게 되면 Gα에 결합해 있던 GDP가 떨어져 나가고 GTP가 결합합니다.

그림상에서는 오른쪽 가장 윗 그림이 되겠습니다.

 

3. 이후 Gα-GTP는 Gβγ와 떨어지게 됩니다. 그림에서는 오른쪽 두 번째 그림입니다.

 

4. G단백질의 소단위들(Gα-GTP, Gβγ)들이 표적 단백질들을 활성화 혹은 비활성화 시켜 신호전달 과정을 시작하고 수용체쪽 G단백질이 결합하는 부위에 G단백질 연결 수용체 인산화효소(G protein linked receptor kinase; GRK)가 강력한 인산화 작용을 해서 계속적인 G단백질 활성화를 방지합니다.

그림에서는 오른쪽 3번째 그림입니다.

 

5. Gα-GTP가 GTP를 GDP로 분해한 후 비활성화 됩니다. 그리고 수용체의 G단백질 결합 부위의 아미노산이 인산화되어서 β-아레스틴(β-arrestin)이 결합할 수 있게 됩니다.

그림에서는 왼쪽 제일 밑 그림입니다.

 

6. G단백질들의 소단위들이 다시 결합하여 Gαβγ복합체를 형성합니다. 그리고 β-아레스틴이 수용체와 G단백질 결합부위 결합하여 G단백질 활성화를 방지합니다.

그림에서는 왼쪽 두 번째 그림입니다.

 

7. 탈인산화효소에 의해서 G단백질 연결 수용체가 탈인산화 되고 다시 리간드와 결합할 수 있는 상태가 됩니다. 그림에서는 왼쪽 가장 윗 그림입니다.

 

●GTP 가수분해효소 활성화 단백질(GTPase activating protein, GAP)

 

종종 Gα단백질은 GTP를 가수분해하는 효율이 매우 낮은 경우가 있습니다.

이런 경우에는 GTP 가수분해효소 활성화 단백질의 한 종류인 G단백질 신호조절(RGS)(regulators of G protein signaling protein)에 의해서 GTP의 가수분해가 빨라지기도 합니다. RGS가 알파 소단위체에 결합하면 GTP의 가수분해를 촉진합니다.

 

많은 수의 G단백질들은 G단백질을 매개로 한 신호 전달 과정에서 다양한 역할을 합니다. 여기서는 가장 중요하고 널리 알려져 있는 2차 전령 방출에 대해서 알아 보겠습니다. 가장 유명한 고리형 AMP와 Ca2+에 대해서 알아 보겠습니다.

 

◎cAMP

 

●고리형 AMP(cAMP) 구조

 

cAMP(cyclic AMP; cAMP)는 세포질에서 아데닐산 고리화효소(adenylyl cyclase)에 의해 ATP에서 형성됩니다.

 

 

 

 

 

그림에서 볼 수 있듯이 리보오스 3번 탄소와 5번 탄소에 인산이 연결되어 마치 고리처럼 형성 됩니다. 아데닐산 고리화 효소(adenylyl cyclase)는 세포막에 부착되어 있는데 촉매부위를 세포기질 쪽으로 내밀고 있습니다.

 

 

그림에서 볼 수 있듯이 아데닐고리화 효소의 촉매부위는 세포기질 쪽으로 내밀고 있어서 Gα

와 상호 작용할 수 있습니다.

 

●cAMP의 생성

1. 아데닐산 고리화 효소는 Gs(stimulatory 촉진제)와 같은 특이한 Gα 손단위와 결합하기 전에는 비활성 상태입니다.

 

2. G단백질 연결 수용체가 Gs와 연결되어 있을 때 리간드의 결합으로 Gsα 소단위는 GDP를 분리하고 GTP와 결합합니다.

 

3. 알파 소단위체가 GTP와 결합하면 Gs단백질 복합체에서 Gsα가 떨어져 나오게 됩니다. Gsα가 아데닐산 고리화효소와 결합하면 ATP를 cAMP로 전환시킵니다.

 

★Gi 단백질

 

 

그림의 왼쪽이 Gs(촉진) 단백질 기작입니다. 왼쪽의 과정을 거치면 cAMP생성이 활성화 됩니다. 그림의 오른쪽은 Gi(억제) 단백질 기작입니다. 오른쪽 과정을 거치면 cAMP생성이 억제됩니다.

Giα 는 아데닐산 고리화효소의 작용을 방해합니다.

 

●cAMP의 분해

 

G단백질들은 리간드 농도 변화에 빠르게 반응합니다. G단백질이 비활성화 되면 아데닐산 고리화 효소는 cAMP 생산을 중단합니다. 그리고 세포내의 인산디에스테르가수분해효소(phosphodiesterase)가 cAMP를 분해합니다.